Zbiory Muzeum związane są z historią Szczecina od czasów najdawniejszych po współczesność. Zabytki archeologiczne pochodzą głównie z badań prowadzonych po wojnie na wzgórzu zamkowym i na Podzamczu. Wśród nich obejrzeć można m.in. odnaleziony podczas prac wykopaliskowych w 1999 roku wyjątkowy skarb: zbiór monet pomorskich z przełomu XIV i XV wieku i ponad 300 srebrnych, pozłacanych ozdób ze strojów, noszonych niegdyś przez zasobnych mieszczan. Bogata ikonografia historyczna, m.in. unikatowe grafiki z XVII i XVIII wieku oraz malarstwo z XIX i początku XX wieku, a także kolekcja planów Szczecina, ukazują przemiany urbanistyczne i architektoniczne miasta, dokonujące się w ciągu wieków, a przy tym stanowią przegląd lokalnego środowiska plastycznego. Kolekcja rzemiosła artystycznego, w tym wyroby z cyny, kowalstwo artystyczne, skrzynie cechowe, meble, srebra i porcelana oraz portrety, liczne fotografie, pamiątki i archiwalia wiążą się z wydarzeniami i mieszkańcami miasta. Zbiory uzupełniają: kolekcja militariów, głównie z czasów II wojny światowej i okresu powojennego oraz wciąż uzupełniana dokumentacja życia codziennego Szczecina w XX wieku.
Oddział Muzeum Miasta Szczecina powołano do życia w 1975 roku. Jego siedzibą jest gotycki Ratusz Staromiejski na Podzamczu, usytuowany w centrum najstarszej części miasta – pomiędzy Rynkiem Siennym i Nowym, przy ul. Mściwoja 8. Ratusz, którego początki związane są z połową XIII wieku, uzyskał gotycką formę z okazałą piwnicą ze sklepieniami gwiaździstymi, podcieniem i efektownymi szczytami na przełomie XIV i XV wieku, dzięki przebudowie przypisywanej Heinrichowi Brunsbergowi.
